El equipo de Gabriel Rabinovich publicó una investigación en una importante revista que describe los mecanismos de GAL-1.
- Esta proteína es un biomarcador que juega un rol central en la actividad tumoral.
- Las implicancias del descubrimiento.
Hace años, el equipo que conduce Gabriel Rabinovich está enfocado en sumar tratamientos contra el cáncer, a través de terapias que mejoren el sistema inmune. Todo el foco lo vienen poniendo en la actividad de una proteína singular, llamada Galectina-1, de la que hace tiempo se sabe que funciona como señal o “biomarcador” de la actividad tumoral.
Pero, aunque ya habían comprendido que “gobernar” a GAL-1 era un asunto decisivo, no habían entendido varios aspectos clave que ahora lograron informar en la prestigiosa revista Immunity. En concreto, cómo esta especie de “capitana” que es GAL-1 logra mandonear distintas células del sistema inmune para que jueguen favor del cáncer.
La imagen de una proteína mandona que -como dice Rabinovich- logra “orquestar” una serie de procesos que van en contra de la salud del paciente oncológico, parece casi ficcional. No lo es, confirmaron los investigadores bajo el ala de este renombrado bioquímico, en un trabajo liderado por Ada Blidner, investigadora del Conicet y primera autora del paper impreso en Immunity (publicación del grupo Cell Press).
“En este contexto tan difícil, hay que decir que es un trabajo 100% argentino”, enfatizó Rabinovich en la charla con Clarín. Aludió, así, al doble rol que él juega como experto del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-Conicet) y de GALTEC, la empresa de base tecnológica público-privada que él mismo creó, con miras a impulsar el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. Si bien está en etapa embrionaria, “ya está en fase de manufactura”, contó.
Rabinovich nunca se quiere llevar todo el crédito. Se toma un rato para recordar que para este paper “participaron científicos de las universidades de Cuyo, UBA y UNLP”. Luego arranca la detallada explicación alrededor de las protagonistas de este trabajo: unas células llamadas mieloides supresoras, cuya sigla no será sencillo recordar: MDSCs.
En realidad, nada fue tan sencillo. Entregaron el paper en 2022 y debieron atravesar “un muy difícil referato, con muchas correcciones y gran exigencia”, en el contexto de una revista “particularmente competitiva”. La publicación finalmente salió. Para entenderla, un aspecto clave: tener en mente que, dominados por la GAL-1, algunos “soldaditos” de nuestro sistema inmune a veces se nos pueden volver en contra.
Células inmunes, cáncer y Galectina-1
Sabemos que hay tumores, pero posiblemente no tengamos tan claro que existe un “entorno tumoral”. Ahí, bajo el peculiar influjo de GAL-1, algunas células “buenas” pueden sufrir una metamorfosis y transformar su propósito o razón de ser. “En el lugar donde está creciendo el tumor, hay células que nos van a defender, como los linfocitos, pero también hay otras que, si bien nos deberían defender, se terminan tornando cómplices del cáncer”, apuntó el investigador.
O sea que, aun cuando se generen en la médula ósea y estén destinadas a ser, por ejemplo, monocitos, neutrófilos o cualquier otra célula del sistema inmune, al llegar al microambiente tumoral, “distintos estímulos las pueden volver cómplices y hacer que se pongan del lado del tumor”, aclaró.
¿De qué manera ayudan al cáncer? Por un lado, “colaborando con la supresión de los linfocitos T”, conocidos “soldaditos” del sistema inmune. Por otro, “formando vasos sanguíneos que le llevan oxígeno y nutrientes al tumor”, un proceso que se conoce como angiogénesis y que resulta clave para la supervivencia y expansión de un cáncer.
Ese doble movimiento (inmunosupresión, por un lado, y angiogénesis tumoral, por el otro) es un piedra basal en este campo. Pero lo novedoso ahora es que los expertos argentinos lograron comprender de qué manera específica ocurre esto. O sea, con qué mecanismo puntual “el tumor termina domesticando las células que salen de la médula y las hace cómplices, aun cuando estaban predestinadas a defendernos”.
Cáncer, azúcares y GAL-1
En este punto arranca el paper publicado ahora, cuyo título en español es largo y complejo: “Los programas impulsados por la glicosilación coordinan las funciones inmunorreguladoras y proangiogénicas de las células mieloides supresoras”. “Como nosotros ya habíamos visto que GAL-1 era capaz de suprimir la respuesta inmunológica y promover la vascularización (N. de la R.: la inmunosupresión y angiogénesis comentadas arriba), se nos ocurrió meternos en este gran misterio”, dijo Rabinovich, entusiasmado con la publicación.
“Una de las primeras cosas que vimos y que más nos sorprendió es que estas células salen de la médula, pero cuando llegan al tumor se empiezan a cubrir de azúcares que actúan como ligando para GAL-1”, explicó.
Se trata de un mojón clave, ya que el azúcar permite esa suerte de “unión” o conexión con GAL-1: “Lo curioso es que, cuando esas células van a otros órganos, están perfectas y cierran sus puertas, pero cuando llegan al tumor, misteriosamente abren sus puertas sabiendo que hay mucha GAL-1 y, de ese modo, la proteína puede ejercer su acción”.
Todo ocurre a través de los azúcares, de modo que “cuando GAL-1 toca distintos receptores presentes en estas células mieloides supresoras sincroniza, de forma simultánea y exquisita, programas de inmunosupresión y vascularización”. Así, “Galectina-1 termina siendo la responsable, jerárquicamente, de hacer que las células que salieron de la médula se vuelvan malas y cómplices”.
“Es maravilloso cómo la naturaleza hace que esto sea posible”, reflexionó el científico, antes de contar las metas que se impusieron, una vez que entendieron lo anterior.
En busca de una terapia contra el cáncer
Se plantearon dos objetivos: 1) Ver cómo bloquear el efecto de reprogramación que sufren las MDSCs en el entorno tumoral. La intención: reprogramarlas de nuevo, pero a favor del paciente. “La idea era transformarlas otra vez en células buenas que eliminen tumores”, dijo.
Si bien intentaron suprimir los azúcares que recubrían las células MDSCs y obtuvieron un efecto positivo, entendieron que esa vía es bastante “difícil de conseguir”. Lo más simple era apuntar a la “capitana” que orquesta todo este asunto: Galectina-1.
“Para eso, usamos un anticuerpo neutralizante anti-GAL-1, que habíamos generado en GALTEC. Lo que vimos es que al bloquear GAL-1, se bloqueaban también los procesos inmunosupresores y angiogénicos. Así, la célula mieloide supresora terminaba no siendo tan mala ni capaz de suprimir -en la misma medida que antes- la respuesta inmune o producir vasos en el tumor”. Dicho de otro modo, “se volvía menos cómplice del tumor”.
Rabinovich contó que las pruebas que hicieron hasta ahora se centraron en cáncer colorrectal, tanto de animales como en células humanas in vitro. “Nos centramos en este tumor porque está entre la segunda y tercera causa de muerte por cáncer y vimos que el anticuerpo funciona muy bien en ese caso”, compartió.
Con miras a próximos trabajos sobre este tema, el equipo intentó despejar una correlación que hasta ahora nadie había establecido: “Quisimos ver si en tumores humanos diferentes, los distintos niveles de GAL-1 expresados a medida que el tumor progresaba se correlacionaban con los niveles de estas células en su peor expresión, y si esto se correlacionaba, a su vez, con un peor pronóstico del tumor”.
En otras palabras, quisieron ver si “pacientes con un coeficiente dado entre GAL-1 y estas células mieloides supresoras tenían peor pronóstico”. La respuesta fue que sí, explicó el investigador. Entonces, “no sólo se pudo plantear una estrategia terapéutica contra el cáncer sino también un nuevo biomarcador que sirva para definir qué pacientes van a responder mejor a las inmunoterapias y terapias antiangiogénicas de este tipo”.
AS
Clarin
